新薬の設計には、チャート、図、文献からの複雑なデータの整理、予測モデルの訓練、そして合成する候補分子の提案が必要であり、このワークフローは1回の反復に通常複数日を要します。Google Antigravityに新しいCheminformatics Skillsを組み合わせると、実際の肺がん治療薬を題材にエージェントが数千の化合物を検索し、マッチド分子ペア解析を行い、合成経路付きの新規剛直化マクロサイクルをわずか1時間で提案することで、創薬ワークフローが加速されます。

ケモインフォマティクスが抱えるデータ整理の課題

化学は、論文やベンダーカタログにわたる数百万の構造を含む、科学で最も豊富な公開記録の1つです。物理学・数学と生命科学・環境科学を結ぶ共通の表現も提供します。分子とその変換はあらゆるところに存在し、日常の世界を形作っています。

ケモインフォマティクス(cheminformatics)は数十年にわたり進歩してきましたが、化学者は依然としてデータの扱いに多くの時間を費やしています。分子はテキストによる記述から画像、データ構造まで多様な形で表現されるため、この作業は複雑になります。例えば、1つの分子が、論文ではIUPAC名、特許ではMarkush構造、カタログでは構造データファイル(SDF)として表されることがあります。

高度なケモインフォマティクスのシステムは、複数の情報源を統一し、情報源に生じうる多くの種類の誤りに対処できなければなりません。原子や結合を1つ変えるだけで別の化合物を記述したことになり、有望な阻害剤や触媒が不活性になるため、この作業には誤りの余地がありません。

剛直化という医薬品化学の手法とクリゾチニブの例

ここでは、薬効の強さ(potency)を高める古典的な医薬品化学(medicinal chemistry)の手法である剛直化(rigidification)を取り上げます。薬物分子は複雑で、複数の部分構造が回転可能結合(rotatable bonds)でつながっていることが多くあります。これらの回転可能結合により、分子は多くの3D形状(コンフォメーション)にねじれ、溶液中で「floppy」になります。標的に結合するには、分子は単一の活性な形に固定される必要がありますが、動きの自由を失うことによるエントロピー上のペナルティが伴い、結合親和性が弱まり薬効の強さが下がります。

医薬品化学者は、新しい結合を加えて分子を剛直化することが多いです。回転可能結合1本でつながれた2つの部分構造は多くのコンフォメーションにねじれますが、2本目の結合でそれらを結びつけると、3次元空間での動きが大きく制限されます。その結合を適切な位置に置けば、標的に結合するのに必要な形に分子を固定できます。「エントロピーのコストを事前に支払う」と呼ばれることの多いこの戦略は、薬効の強さを劇的に高めうるものです。

Google Antigravityに搭載されているCheminformatics Skillsは、基盤の言語モデルがワークフローのオーケストレーション、データベースのナビゲーション、科学的推論を担い、決定論的な化学ツールが分子の計算を実行するという役割分担を生みます。Antigravityに入っているCheminformatics Skillsを使うと、エージェントは、対象の薬剤とその類縁体について検索した文献から分子を抽出し、報告されているデータと関連づけ、下流の解析に向けて化合物を準備できます。

この戦略が成功した有名な事例として、非小細胞肺がんの特定の型の治療に使われる第一世代の低分子チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)であるクリゾチニブ(crizotinib)が挙げられます。クリゾチニブには主要な回転可能結合が5つあります。これに対し、第三世代の低分子TKIであるロルラチニブ(lorlatinib)はクリゾチニブに似ていますが、末端が環化されており、実質的な回転可能結合の数がゼロに減っているため、他の効果とともに薬効の強さが高いという特徴を持ちます。

文献からの化合物取得とインタラクティブビューア

エージェントは数分のうちに数千の化合物を取得し、緩衝液や溶媒などの無関係な分子を除外して、出典をレポートに記録します。レポートには取得した化合物セットの初期解析も含まれ、たとえば大環状化合物(macrocycle)の多くが脳透過性と予測されることが示されます。対象となる肺がんは脳に転移しやすいため、これは重要な性質です。より深い調査のために、エージェントは整理(キュレーション)済みの化合物、関連データ、カスタマイズ可能な散布図を表示するインタラクティブビューアを起動します。

インタラクティブビューアで、薬効の強さを回転可能結合に対してプロットし、大環状化合物かどうか(macrocycle status)で色分けすると、ロルラチニブのような大環状化合物は回転可能結合が少なく、薬効の強さが高い傾向にあることがすぐに分かります。科学者はこのビューアを通じて、文献から取得したすべての化合物を閲覧し、個々の分子をクリックしてメタデータを確認したり、データセット全体の関係をプロットしたりできます。細胞での薬効の強さを回転可能結合に対してプロットし、大環状化合物かどうかで色分けすると、薬効の強さが最も高い化合物が最も剛直であることが明確に示されます。

Googleは、科学者がデータの扱いではなく仮説に集中できるようにするために、Google Antigravity向けのCheminformatics Skillsのスイートを作りました。これによりAntigravityは、計算化学者と実験室の実験化学者の双方がローカルのツールへ完全にアクセスできる協働的な科学ワークベンチ(science workbench)になりました。Cheminformatics Skillsは、エージェントの化学の能力を広げるだけでなく、ユーザーとエージェントの協働をシームレスにするように設計されています。

データのダウンロードと整理(キュレーション)の後、エージェントは計算化学者の作業を支援するより高度な解析を実行できます。次のステップとして、分子の小さく個別的な変化の効果を、その変化だけが異なる分子のペアを比較することで切り分ける医薬品化学の手法であるマッチド分子ペア解析(matched molecular pair analysis)を行います。データセットには有益なペアが多く含まれると見込まれるため、エージェント自身もこの解析を独自に提案していました。マッチド分子ペア解析(MMPA)では、環化しているかどうかだけが異なる多数の分子ペアを比較しましたが、結果は期待どおりで、環化により回転可能結合の数が減り、薬効の強さは一般に高まることが示されました。

続いて、エージェントに分子機械学習(molecular machine learning)の能力を使った予測モデルの構築も依頼します。エージェントは、特徴量セットとモデルアーキテクチャを変えた多数の薬効の強さモデルを構築し、ホールドアウトセット(held-out set)で検証しました。

Cheminformatics Skillsは、分子機械学習モデルをどう構築するのが最善かについての指針をエージェントに与えます。たとえば、時期の情報が得られる場合、エージェントは古い化合物で訓練して新しい化合物を予測する時系列分割(chronological split)をよく使います。一方で、時期の情報が得られない場合は、エージェントは、汎化性能をよりよく見積もるためにスキャフォールド分割(scaffold split)に切り替えることもできます。

このエージェントは、特徴量セットの異なる複数の機械学習(machine learning)アーキテクチャを、4種類の異なる実験の測定指標(read out)にわたってベンチマークします。分布外の性能をよりよく測るために、スキャフォールド分割を用います。

最後に、学習に基づいて新しい改良された大環状化合物を設計するようエージェントに依頼すると、異なる化合物を含む複数の反応と合成経路を推奨します。エージェントはこれらの化合物を、AlphaFoldや、分子動力学シミュレーションのような物理ベースの手法によるさらなる解析に向けて準備できます。

統計的な出力と視覚的な出力の組み合わせにより、科学者はモデルの性能を評価し、エージェントと反復できます。解析が終わったら、結果はさまざまな形式でエクスポートでき、多くの業界標準の化学ソフトウェアパッケージに読み込めるようになります。

新しい合成計画を提案する際、エージェントは化学について推論できます。ここでは環化反応を提案し、機構を示す電子の矢印図を科学者に提供します。

ツールの限界と実験検証の必要性

これらのツールができないことを知っておくことも重要です。データの少なさ、ラボ間のアッセイノイズ、そして狭いダイナミックレンジは、最も強力なモデルでさえ予測精度を制限します。計算による設計は検証可能な仮説であって、完成した薬ではありません。

AntigravityのCheminformatics Skillsにより、創薬(drug discovery)の科学者は、より強く裏づけられた設計仮説をより速く生成できます。しかし、提案された設計はすべて合成し、実験的に検証しなければなりません。

Antigravityを科学ワークベンチとして使うと、計算化学者も実験化学者もワークフローを加速し、本当に重要な問いに集中できます。ここで示したワークフローは、少し前であれば数日を要し、相当な計算の専門知識を必要としていたはずです。研究者が意味のある科学的判断を下せる速度は加速しています。